Dead Rising berlatar di tengah wabah zombie berskala besar. Ketika vaksin wajib pemerintah gagal menghentikan penyebaran infeksi, keempat tokoh utama harus menghindari penularan sambil juga mengungkap akar dari epidemi tersebut, dengan semua petunjuk mengarah pada konspirasi pemerintah. Politik, paranoia publik, dan liputan media memainkan peran penting dalam narasi cerita.