Pada awal 1930-an di Chicago, kereta transkontinental, Flying Pussyfoot, memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak darah di seluruh negeri. Sementara itu, di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan asisten yang enggan, Ennis, sedang mencari botol-botol eliksir keabadian yang hilang. Selain itu, perang antara kelompok mafia semakin memburuk. Di atas kapal Advena Avis, pada tahun 1711, para alkemis akan segera belajar tentang harga keabadian. Berdasarkan novel ringan pemenang penghargaan dengan nama yang sama, Baccano! mengikuti beberapa peristiwa yang awalnya tampak tidak terkait, baik dalam waktu maupun tempat, tetapi merupakan bagian dari cerita yang jauh lebih besar—satu tentang alkimia, bertahan hidup, dan keabadian. Menggabungkan peristiwa-peristiwa ini adalah pencuri yang berhati baik, Isaac dan Miria, yang menghubungkan berbagai orang, semuanya dengan ambisi dan agenda tersembunyi mereka sendiri, serta menciptakan ikatan seumur hidup dan konsekuensi bagi semua yang terlibat.