Three Rivers est un drame médical qui plonge au cœur des vies émotionnellement complexes des donneurs d'organes, des receveurs et des chirurgiens du plus grand hôpital de transplantation du pays, où chaque instant compte. Cependant, gérer les familles de donneurs dans leur heure la plus sombre et apaiser les peurs et les inquiétudes des receveurs anxieux demande bien plus qu'un scalpel affûté. À la tête de cette équipe d'élite se trouve le Dr Andy Yablonski, chirurgien principal des transplantations, un bourreau de travail hautement qualifié, dont la bonne humeur et l'esprit sarcastique le rendent populaire auprès de ses patients et de ses collègues. Parmi ses collaborateurs, on retrouve le Dr Miranda Foster, une interne en chirurgie à la personnalité rebelle et au tempérament fougueux, qui s'efforce de se montrer à la hauteur de l'excellente réputation chirurgicale de son père décédé ; le Dr David Lee, un interne en chirurgie coureur de jupons qui a brisé autant de cœurs qu'il en a remplacés ; Ryan Abbott, le nouveau coordinateur de transplantation inexpérimenté qui organise le processus minutieusement chorégraphié de transport rapide et prudent des organes du donneur au patient ; le Dr Sophia Jordan, une chirurgienne brillante, au sommet de sa carrière et chef du service de chirurgie de l'hôpital, qui a suivi sa formation aux quatre coins du monde, ce qui lui confère une perspective extrêmement diversifiée ; Pam Acosta, l'assistante d'Andy au bloc opératoire, pragmatique et sa meilleure amie ; et le Dr Lisa Reed, une médecin urgentiste hantée par son passé et qui compense en faisant tout ce qu'elle peut pour épargner à ses patients la douleur qu'elle a elle-même ressentie dès son plus jeune âge. Dans cette arène à enjeux élevés où chaque cas est une course contre la montre, ces chirurgiens et professionnels de la santé tenaces sont le dernier espoir de leurs patients.