Les 4400 explore les épreuves des 4400 personnes qui sont toutes revenues en même temps dans une boule de lumière sur Terre ; bien que les revenants n'aient pas vieilli physiquement, beaucoup d'entre eux réapparaissent avec des capacités spectaculaires allant des réflexes améliorés à la précognition. NTAC (National Threat Assessment Command) est l'agence gouvernementale chargée de suivre les revenants et d'enquêter sur tout ce qui concerne les 4400.