Avec le point de vue comique distinct de Denis Leary et Bob Fisher, Sirens suit trois des meilleurs EMT de Chicago dont les personnalités parfois ridicules, auto-justificatrices et même autodestructrices les rendent inadaptés à entretenir des relations, des amitiés et la plupart des emplois. Cependant, ils sont particulièrement qualifiés pour sauver quiconque se retrouve dans leur ambulance. Johnny est un EMT séduisant et passionné de sport de Chicago qui travaille avec son meilleur ami Hank. Brian est un nouvel EMT aux yeux écarquillés et excitable qui vit encore chez ses parents. Theresa, une policière intelligente du Chicago PD, aime toujours son ex Johnny, mais doit finalement passer à autre chose lorsqu'il refuse de s'engager.