Sanctuary suit les aventures de la belle, énigmatique et toujours surprenante Dr. Helen Magnus, une scientifique brillante qui détient les secrets d'une population clandestine et d'un groupe d'êtres étranges et parfois terrifiants qui se cachent parmi les humains. Avec son nouveau recrue, le psychiatre légiste Dr. Will Zimmerman, son génie technologique excentrique Henry et sa fille intrépide Ashley, Magnus cherche à protéger ce phénomène menacé tout en déchiffrant les mystères de leur existence.