Le vol 66 de Quantum Airlines vient de décoller de Francfort, en Allemagne, à destination de l'aéroport international JFK de New York avec 247 passagers à bord. Après le décollage, un homme infecté par un virus apocalyptique s'effondre alors qu'une hôtesse de l'air et un médecin tentent de le sauver. Le pilote tente d'atterrir l'avion mais n'y parvient pas car les gens au sol sont au courant du virus. Un ambassadeur et sa secrétaire aident le pilote à traverser la tentative secrète du gouvernement d'abattre le vol 66. Et si l'avion atterrit, le Jour du Jugement est arrivé sur Terre.