Lincoln Rhyme : Chasse à l'Homme suit le légendaire expert en criminalistique médico-légale Lincoln Rhyme, gravement blessé lors de sa traque du diabolique tueur en série connu sous le nom de Bone Collector. Rappelé sur le terrain lorsque le tueur refait surface, Lincoln forme un partenariat unique avec Amelia Sachs, une jeune policière de quartier qui l'aide à traquer le cerveau meurtrier tout en s'attaquant aux affaires les plus médiatisées du NYPD.