Lincoln Burrows est actuellement dans le couloir de la mort et doit être exécuté dans quelques mois pour un assassinat que son jeune frère Michael est convaincu qu'il n'a pas commis. N'ayant d'autre option et le temps s'écoulant, Michael prend des mesures drastiques pour se faire incarcérer aux côtés de son frère dans la prison d'État de Fox River. Une fois à l'intérieur, Michael - un ingénieur en structures avec les plans de la prison - commence à exécuter un plan élaboré pour faire évader Lincoln et prouver son innocence. À son arrivée à la prison d'État de Fox River, Michael rencontre les habitants de la prison qui, sans le savoir, l'aideront dans ses plans d'évasion - son compagnon de cellule, le romantique Sucre ; la belle médecin de la prison, Dr. Sara Tancredi, qui est la fille du gouverneur ; l'ancien chef de la mafia John Abruzzi ; et le directeur Henry Pope. Pendant ce temps, à l'extérieur des murs de la prison, l'amie d'enfance des frères et l'amour perdu de Lincoln, l'avocate Veronica Donovan, travaille dans le cadre de la loi pour les libérer ; le fils adolescent de Lincoln, LJ, pourrait suivre un chemin similaire à celui de son père condamné ; et l'enquête de l'agent des services secrets Paul Kellerman sur l'affaire de Lincoln prouve qu'il pourrait y avoir une conspiration nationale.