"Qui allez-vous appeler ?" L'activité paranormale est au ralenti à New York et les Ghostbusters ont depuis longtemps cessé leurs activités. Seuls Egon Spengler et son acolyte fantomatique Slimer sont restés. Egon a commencé à enseigner un cours de paranormal à l'université lorsque des fantômes émergent des profondeurs de New York. Le flambeau est ainsi passé à une nouvelle équipe de Ghostbusters : Roland, Garrett, Eduardo et Kylie. Guidés par Egon et équipés de matériel de pointe, les Extreme Ghostbusters affrontent des fantômes plus méchants et plus cruels. Cette série est très librement inspirée des séries et films précédents. Les seuls concepts qui restent inchangés sont Slimer, Egon et la lutte contre les fantômes.