Bosom Buddies suit les aventures de Kip Wilson et Henry Desmond, jeunes publicitaires chez l'agence Livingston Gentry et Mishkin. Kip était illustrateur, mais aspirait à devenir peintre, tandis qu'Henry, rédacteur publicitaire, rêve de devenir romancier. Lorsque leur immeuble est démoli, ils se déguisent en femmes pour rester avec leur collègue Amy Cassidy dans son appartement à l'hôtel Susan B. Anthony, où les hommes sont interdits au-dessus du hall. Kip et Henry décident d'inventer des alter egos, Buffy et Hildegarde (leurs sœurs fictives), pour emménager dans un appartement vide (et bon marché) de l'hôtel ; Henry, pour écrire un reportage sur l'expérience, et Kip, pour se rapprocher de la belle colocataire d'Amy, Sonny Lumet, infirmière et danseuse à temps partiel.