Los 4400 explora las penurias de las 4400 personas que, de repente, regresaron a la Tierra en una esfera de luz; aunque los retornados no habían envejecido físicamente, muchos de ellos reaparecieron con habilidades dramáticas que van desde reflejos mejorados hasta precognición. NTAC (Comando Nacional de Evaluación de Amenazas) es la agencia gubernamental responsable de hacer un seguimiento de los retornados e investigar todo lo relacionado con los 4400.