Madam Secretary sigue a Elizabeth McCord, la astuta y decidida recién nombrada Secretaria de Estado que impulsa la diplomacia internacional, enfrenta la política de oficina y elude el protocolo mientras negocia cuestiones globales y domésticas, tanto en la Casa Blanca como en su hogar. Profesora universitaria y brillante exanalista de la CIA que renunció por razones éticas, Elizabeth regresa a la vida pública a petición del Presidente tras la sospechosa muerte de su predecesor. El Presidente valora su inclinación apolítica, su profundo conocimiento del Medio Oriente, su talento para los idiomas y su capacidad no solo para pensar fuera de la caja, sino para ni siquiera reconocer que hay una caja.