Whiskey Cavalier folgt den Abenteuern von FBI-Agent Will Chase (Codename: Whiskey Cavalier), der nach einer emotionalen Trennung mit der CIA-Agentin Francesca "Frankie" Trowbridge (Codename: Fiery Tribune) zusammenarbeiten muss. Gemeinsam leiten sie ein interdisziplinäres Spionageteam, das regelmäßig die Welt (und sich gegenseitig) rettet, während es sich durch die holprigen Wege von Freundschaft, Romantik und Büropolitik schlägt.