Die 4400 untersucht die Schwierigkeiten der 4400 Menschen, die plötzlich in einer Lichtkugel zur Erde zurückkehrten; obwohl die Rückkehrer physisch nicht gealtert waren, tauchten viele von ihnen mit dramatischen Fähigkeiten auf, die von verbesserten Reflexen bis hin zu Präkognition reichten. NTAC (National Threat Assessment Command) ist die Regierungsbehörde, die dafür verantwortlich ist, die Rückkehrer im Auge zu behalten und alles, was mit den 4400 zu tun hat, zu untersuchen.