In einer sehr vorstellbaren Zukunft kämpft die Welt gegen Terrorismus und Unruhen. Aus diesem Chaos entsteht ein neuer Held: Jane Vasco, auch bekannt als Painkiller Jane. Einst die beste Agentin der DEA, ist Jane Vasco sowohl mental als auch physisch beeindruckend. Als Kind gab ihr Vater ihr den Spitznamen Painkiller Jane, um ihre Fähigkeit zu beschreiben, selbst die schmerzhaftesten Situationen mental zu überwinden. Doch ihre Stärke steht kurz davor, auf die Probe gestellt zu werden. Jane wird von einer geheimen Regierungsbehörde rekrutiert, die sich der Eindämmung und, falls nötig, Neutralisierung der Bedrohung durch "Neuros" widmet – Individuen mit übermenschlichen neurologischen Kräften. Niemand weiß, was die Abweichungen verursacht hat, die zu ihren verbesserten Fähigkeiten führten, die von Telekinese und telepathischer Suggestion bis hin zu induzierten Halluzinationen reichen. Während ihrer ersten Untersuchung mit ihrem neuen Team entdeckt Jane, dass sie ebenfalls eine seltsame Fähigkeit besitzt: Sie kann nicht getötet werden. Leider kann sie dennoch Schmerz empfinden. Ihre neu entdeckten Kräfte machen Jane noch entschlossener, alles über die Neuros zu lernen. Selten böswillig, können Neuros oft ihre Kräfte nicht kontrollieren. Folglich hinterlassen sie eine Spur von Tod und Zerstörung. Um eine Panik zu verhindern, hat die Regierung die Entdeckung der Neuros geheim gehalten und eine geheime Einheit zusammengestellt, um Neuros zu identifizieren und einzudämmen. Aus einem sicheren, verlassenen U-Bahn-Bahnhof operierend, sind die Kernmitglieder der Einheit Andre McBride, der erfahrene Teamleiter; Connor King, ein Spezialagent, der regelmäßig mit einem schlagfertigen Kommentar aufwartet; Riley Jensen, ein entwickelter Computerfreak, der für Überwachung und Kommunikation zuständig ist; Dr. Seth Carpenter, der Arzt und Wissenschaftler der Einheit; Joe Waterman, der mittelalte Betreuer der U-Bahn; und Maureen Bowers, Janes ehemalige DEA-Partnerin und Freundin, die wie Jane rekrutiert wurde, nachdem sie geheime Informationen über Neuros entdeckt hatte. Painkiller Jane basiert auf der gleichnamigen Comicbuchreihe, die von Jimmy Palmiotti und Joe Quesada geschaffen wurde.