Nach 6 Jahren seit ihrer Zusammenarbeit an der bahnbrechenden Anime-Serie „Tengen Toppa Gurren Lagann“ sind Hiroyuki Imaishi und Kazuki Nakashima zurück, um die Welt zu schockieren! Ryuko Matoi ist ein vagabundierendes Schulmädchen, das von Ort zu Ort reist, auf der Suche nach Hinweisen zur Wahrheit über den Tod ihres Vaters – der „Frau mit der Scherenklinge“. Die Reise hat Ryuko zur Honnouji Akademie geführt.