Fullmetal Alchemist: Brotherhood spielt in einer fiktiven Welt, in der Alchemie – die Umwandlung von Rohstoffen in Objekte – Wissenschaft und Lebensweise ist. Die Serie folgt den Elric-Brüdern, Edward und Alphonse, auf ihrer gefährlichen Reise auf der Suche nach dem legendären "Stein der Weisen". Sie brechen auf in der Hoffnung, dass das magische Artefakt ihre Körper wiederherstellen kann, nachdem ein gescheiterter Versuch, ihre tote Mutter zu beleben, Edward sein linkes Bein und seinen rechten Arm kostete, während Alphonse's ganzer Körper verloren ging und seine Seele an eine Rüstung gebunden wurde.