"Wen ruft ihr an?" In New York City ist es ruhig geworden um Geisteraktivitäten und die Ghostbusters sind längst pleite. Nur Egon Spengler und sein geisterhafter Sidekick Slimer sind noch übrig. Egon hat begonnen, einen College-Kurs über Paranormales zu geben, als Geister aus dem New Yorker Untergrund auftauchen. Die Fackel wird somit an ein neues Team von Ghostbusters weitergereicht: Roland, Garrett, Eduardo und Kylie. Unter Egons Anleitung und mit fortschrittlicher Ausrüstung stellen sich die Extreme Ghostbusters bösartigeren und gemeineren Geistern entgegen. Diese Serie basiert sehr lose auf den vorherigen Serien und Filmen. Das einzige wirkliche Konzept, das gleich bleibt, sind Slimer, Egon und das Geisterjagen.