Blade: Die Serie folgt dem Titelhelden, der halb Mensch, halb Vampir ist und seine außergewöhnlichen Kräfte in einem Kreuzzug einsetzt, um die Menschheit vor den dämonischen Kreaturen zu retten, die die Nacht durchstreifen. In Detroit untersucht Blade das Vampirhaus Chthon. Auf seinem Weg bildet er eine unbehagliche Allianz mit Krista Starr, einer ehemaligen Militärveteranin, die während ihrer Ermittlungen zum Mord an ihrem Zwillingsbruder in die Welt der Vampire hineingezogen wird.