Die New Yorker Mordermittlerin Sara Pezzini weiß nicht, warum die Kräfte des Universums sie auserwählt haben, die mächtige lebendige Waffe namens Witchblade zu tragen. Doch es ist ihr bestimmt, sie zu tragen und im Kampf gegen das Verbrechen einzusetzen, obwohl dies einen erschreckenden Preis mit sich bringt. Böse Feinde sind hinter dem Witchblade her und entfachen einen fortwährenden Kampf, der das Leben derjenigen kosten könnte, die Sara am meisten liebt.