Gegen Ende des 19. Jahrhunderts tritt Allen Walker offiziell der Organisation der Exorzisten bei, die die Wesen namens Akuma vernichten; mechanische Waffen, die vom Millennium Earl aus den leidenden Seelen der Toten erschaffen wurden. Allen hat sowohl ein verfluchtes Auge als auch eine Anti-Akuma-Waffe als Arm, die die Kraft der "Unschuld" trägt, ein Geschenk, das ihm als Apostel Gottes gegeben wurde. Allen und seine Mit-Exorzisten müssen den ultimativen Plan des Millennium Earl stoppen, der zur Zerstörung der Welt und aller, die darin leben, führen könnte.