In einer zukünftigen Erde spielt Defiance und führt Spieler und Zuschauer in eine Welt ein, in der Menschen und Aliens auf einem von jahrzehntelangen Kriegen verwüsteten Planeten zusammenleben, der durch außerirdische Terraforming-Maschinen verwandelt wurde. Im Mittelpunkt steht Jeb Nolan, der Gesetzeshüter in einer pulsierenden Grenzstadt, die eine der wenigen Oasen der Zivilisation und Inklusion in dieser neuen Welt ist. Nolan ist ein ehemaliger Marine, der im Konflikt mit den Aliens gekämpft hat und im Krieg seine Frau und sein Kind verloren hat. Das Trauma hat ihn in einen einsamen Wanderer in den Wildnissen dieser neuen und gefährlichen Welt verwandelt.