Dead Rising spielt während eines groß angelegten Zombie-Ausbruchs. Als ein obligatorischer Impfstoff der Regierung die Ausbreitung der Infektion nicht aufhalten kann, müssen die vier Hauptfiguren der Infektion entkommen und gleichzeitig der Ursache der Epidemie auf den Grund gehen, wobei alle Anzeichen auf eine Regierungskonspiration hindeuten. Politik, öffentliche Paranoia und Medienberichterstattung spielen eine wichtige Rolle in der Erzählung der Geschichte.