Als Reboot der Casshern-Franchise erzählt Casshern Sins die Geschichte einer Welt, in der Roboter nach dem Erlangen des Selbstbewusstseins die Menschheit unterworfen haben. Ihr Anführer, Braiking Boss, regierte die Welt mit eiserner Faust. Eines Tages wird ein mysteriöses Mädchen namens Luna von den Menschen herbeigerufen, um die Erlösung der Menschheit zu bringen. Aus Furcht vor ihr als potenzielle Bedrohung schickt Braiking Boss drei seiner mächtigsten Cyborg-Krieger, um Luna zu beseitigen: Casshern, Dio und Leda. Casshern, der stärkste Krieger, schafft es, Luna aufzuspüren und zu töten. Dies löst jedoch ein katastrophales Ereignis aus, das den Weltuntergang einleitet. Hunderte von Jahren später ist die Atmosphäre der Welt von Gift erfüllt, und aufgrund der Unfähigkeit der meisten verbliebenen Menschen, sich fortzupflanzen, sowie der ständigen Bedrohung durch die Roboter steht die Menschheit am Rande der Auslöschung. Den Robotern geht es kaum besser, sie fürchten den Tod ebenso sehr wie die Menschen: Die giftige Umgebung lässt ihre mechanischen Körper schnell rosten und korrodieren, was sie zwingt, ihre beschädigten Teile ständig zu ersetzen, wenn überhaupt Ersatzteile in gutem Zustand gefunden werden können. In dieser elenden Zeit und an diesem elenden Ort kehrt Casshern, der nach der Ermordung von Luna verschwunden war, zurück, ohne Erinnerung daran, wer er ist oder was er getan hat. Während er sich auf eine Reise begibt, um die Wahrheit über sich selbst herauszufinden, wird Casshern seinen wahren Zweck und sein Schicksal entdecken?