Nastao kao rimejk franšize Casshern, Casshern Sins pripoveda priču o svetu u kojem su roboti porobili čovečanstvo nakon što su postali svesni. Njihov vođa, Braiking Boss, vladao je svetom gvozdenom pesnicom. Jednog dana, tajanstvenu devojku po imenu Luna pozivaju ljudi, kako bi donela spas čovečanstvu. Strahujući od nje kao potencijalne pretnje, Braiking Boss šalje tri svoja najmoćnija sajber ratnika da se reše Lune: Cassherna, Dioa i Ledu. Casshern, najjači ratnik, uspeva da pronađe i ubije Lunu. Međutim, ovo pokreće kataklizmički događaj koji započinje kraj sveta. Stotine godina kasnije, atmosfera sveta ispunjena je otrovom, a zbog nemogućnosti većine preživelih ljudi da se razmnožavaju, kao i stalne pretnje koju predstavljaju roboti, čovečanstvo je na ivici izumiranja. Robotima ne ide mnogo bolje, plaše se smrti koliko i ljudi: otrovno okruženje brzo uzrokuje rđanje i koroziju njihovih mehaničkih tela, primoravajući ih da stalno zamenjuju oštećene delove, ako se uopšte mogu pronaći rezervni delovi u dobrom stanju. U ovo bedno vreme i mesto, Casshern, koji je nestao nakon ubistva Lune, vraća se bez sećanja ko je ili šta je učinio. Dok kreće na put da otkrije istinu o sebi, hoće li Casshern otkriti svoju pravu svrhu i sudbinu?