«Мадам Государственный секретарь» рассказывает о Элизабет Маккорд, проницательном, решительном и недавно назначенном Государственном секретаре, которая ведет международную дипломатию, борется с офисной политикой и обходит протокол, урегулируя глобальные и внутренние вопросы как в Белом доме, так и дома. Элизабет, бывший профессор колледжа и блестящий аналитик ЦРУ, ушедшая в отставку по этическим соображениям, возвращается к общественной деятельности по просьбе Президента после подозрительной смерти своего предшественника. Президент ценит ее аполитичность, глубокие знания Ближнего Востока, владение языками и способность не просто мыслить нестандартно, но и вовсе не признавать существование рамок.