Three Rivers é um drama médico que mergulha nas vidas emocionalmente complexas de doadores de órgãos, receptores e cirurgiões no hospital de transplantes mais renomado do país, onde cada momento conta. No entanto, lidar com as famílias doadoras em seu momento mais sombrio e gerenciar os medos e preocupações de receptores apreensivos exige muito mais do que apenas um bisturi afiado. Liderando a equipe de elite está o Dr. Andy Yablonski, o cirurgião de transplante de órgãos altamente qualificado e workaholic, cuja personalidade amigável e sarcasmo o tornam popular entre seus pacientes e colegas. Seus colegas incluem a Dra. Miranda Foster, uma residente cirúrgica com um lado rebelde e temperamento explosivo que se esforça para honrar a excelente reputação cirúrgica de seu falecido pai; o Dr. David Lee, um residente cirúrgico mulherengo que quebrou tantos corações quanto substituiu; Ryan Abbott, o inexperiente novo coordenador de transplantes que organiza o processo intrincadamente coreografado de transportar órgãos de forma rápida e cuidadosa do doador para o paciente; a Dra. Sophia Jordan, uma cirurgiã brilhante no auge de sua carreira e chefe de cirurgia do hospital, que treinou pelo mundo, o que lhe confere um ponto de vista extremamente diversificado; Pam Acosta, a assistente de cirurgia direta e melhor amiga de Andy; e a Dra. Lisa Reed, uma médica de emergência assombrada por seu passado e que compensa fazendo tudo o que pode para poupar seus pacientes da dor que ela experimentou em tenra idade. Nesta arena de alto risco, onde cada caso é uma corrida contra o tempo, esses cirurgiões e profissionais médicos tenazes são a última esperança para seus pacientes.