Os Verdadeiros Caça-Fantasmas continua de onde o primeiro filme parou, com os quatro Caça-Fantasmas enfrentando forças do sobrenatural. Ajudando os Caça-Fantasmas estará sua secretária, Janine Melnitz, e (eventualmente) Louis Tully. Também se juntará a eles o fantasma verde capturado no Hotel Sedgewick no primeiro filme, que recebeu o nome de Slimer.