Após os eventos de The Young Pope, o Secretário de Estado Voiello consegue que Sir John Brannox, um charmoso e sofisticado aristocrata inglês moderado, seja colocado no trono papal, adotando o nome de João Paulo III. O novo papa parece ideal, mas esconde segredos e tem uma certa fragilidade, e Voiello entende imediatamente que não será fácil substituir o carismático Pio XIII. Pendurado entre a vida e a morte, Lenny Belardo tornou-se um Santo, com milhares agora o idolatrando, alimentando o contraste entre os fundamentalismos. Enquanto isso, a Igreja está sob ataque de ameaças externas e escândalos que atingem os símbolos do cristianismo e arriscam devastar irreversivelmente as hierarquias.