É Manhattan em 1958 e Miriam "Midge" Maisel tem tudo o que sempre quis – o marido perfeito, filhos e um apartamento no Upper West Side. Mas quando a sua vida dá uma reviravolta inesperada e Midge tem de recomeçar, ela descobre um talento até então desconhecido – um que a levará dos clubes de comédia do Greenwich Village até um lugar no sofá de Johnny Carson.