The Big C acompanha a professora Cathy Jamison, da Westhill High School em Minneapolis – uma esposa e mãe suburbana reservada – que é diagnosticada com melanoma. A realização disso a força a realmente começar a viver pela primeira vez em sua vida adulta. No início, ela escolhe manter seu diagnóstico em segredo da família, agindo de maneiras que eles acham confusas e cada vez mais bizarras. Ela encontra uma nova liberdade para se expressar. À medida que a série avança, Cathy permite que sua família e alguns novos amigos a apoiem enquanto ela lida com seu prognóstico terminal, encontrando tanto humor quanto patos nas muitas relações idiossincráticas em sua vida.