O Homem-Aranha continua de onde o bem-sucedido longa-metragem live-action de mesmo nome parou. A série acompanha as aventuras do super-herói Peter Parker e seus amigos, Harry Osborne e Mary Jane Watson, durante o primeiro ano da faculdade na Empire State University. Parker precisa conciliar os estudos, um emprego como web designer/fotógrafo para o Daily Bugle e um relacionamento intermitente com o amor de sua vida, tudo isso enquanto luta para proteger o mundo de supervilões.