Ambientada em Washington, D.C., Smart Guy foca nas desventuras do garoto prodígio e caçula T.J. Henderson, que aos 10 anos sai da escola primária e é transferido para a Piedmont High School, onde acaba se tornando um aluno do segundo ano do ensino médio com adolescentes como colegas. Ele precisa se adaptar à vida com adolescentes mais velhos, mas não necessariamente mais sábios, incluindo seu irmão Marcus e o melhor amigo de Marcus, Mo. As histórias geralmente tratam dos tropeços de T.J. ao tentar se encaixar como um garoto gênio, sendo uma criança pequena no ensino médio, bem como o contraste entre sua inteligência e a natureza de baixo desempenho de seu irmão.