Em um futuro muito imaginável, o mundo enfrenta o terrorismo e a agitação. Deste caos surge uma nova heroína: Jane Vasco, também conhecida como Painkiller Jane. Uma vez a melhor agente da DEA, Jane Vasco é formidável, tanto mental quanto fisicamente. Quando criança, seu pai a apelidou de Painkiller Jane, descrevendo sua capacidade de superar mentalmente até as situações mais dolorosas. Mas sua força está prestes a ser testada. Jane é recrutada por uma agência governamental secreta dedicada a conter e, se necessário, neutralizar a ameaça dos "Neuros" — indivíduos com poderes neurológicos sobre-humanos. Ninguém sabe o que causou as aberrações que levaram às suas habilidades aprimoradas, que variam de telecinesia e sugestão telepática a alucinações induzidas. Durante sua primeira investigação com sua nova equipe, Jane descobre que também possui uma habilidade estranha: ela não pode ser morta. Infelizmente, ela ainda pode sentir dor. Seus novos poderes tornam Jane ainda mais determinada a aprender tudo o que há para saber sobre os Neuros. Raramente maliciosos, os Neuros muitas vezes não conseguem controlar seus poderes. Consequentemente, tendem a deixar um rastro de morte e destruição. Para evitar um pânico, o governo manteve a descoberta dos Neuros em segredo, montando uma unidade secreta para identificar e conter os Neuros. Operando a partir de uma plataforma de metrô abandonada e segura, os membros principais da unidade são Andre McBride, o experiente líder da equipe; Connor King, um agente especial sempre armado com uma resposta inteligente; Riley Jensen, um gênio da computação evoluído responsável pela vigilância e comunicações; Dr. Seth Carpenter, o médico e cientista da unidade; Joe Waterman, o cuidador de meia-idade do metrô; e Maureen Bowers, a ex-parceira e amiga de Jane na DEA, que, como Jane, foi recrutada após descobrir informações ultrassecretas sobre os Neuros. Painkiller Jane é baseado na série de quadrinhos de mesmo nome criada por Jimmy Palmiotti e Joe Quesada.