A Srta. Austen pega um mistério literário – a notória queima das cartas de sua famosa irmã Jane por Cassandra Austen – e o reimagina como uma história fascinante, espirituosa e de partir o coração sobre amor fraterno, ao mesmo tempo em que cria em Cassandra uma personagem tão cativante quanto qualquer heroína Austen. O drama começa em 1830, algum tempo após a morte de Jane. Cassandra corre para ver sua jovem amiga Isabella, que está prestes a perder sua casa após a morte de seu pai. Cassandra está ostensivamente lá para ajudar sua amiga, mas seu verdadeiro motivo é encontrar um esconderijo de cartas privadas que, nas mãos erradas, poderiam destruir a reputação de Jane. Ao descobri-las, Cassandra fica sobrecarregada ao ser transportada de volta à sua juventude. Em flashbacks, conhecemos a jovem Cassy e Jane enquanto elas navegam pelas paixões, disputas familiares e esperanças frustradas que moldaram suas vidas e lançaram as bases para as histórias inesquecíveis de Jane. A reavaliação do passado por Cassandra eventualmente a leva a perceber o quão cega ela esteve para a verdadeira causa da mágoa e angústia de Isabella. Encontrando uma maneira de guiar Isabella para a verdadeira felicidade, Cassandra finalmente consegue entender e celebrar os sacrifícios que escolheu fazer por sua brilhante irmã, Jane.