Ambientada em um mundo semelhante ao nosso, em um tempo bastante parecido com o nosso, Maniac conta as histórias de Annie Landsberg e Owen Milgrim, dois estranhos atraídos para as fases finais de um misterioso ensaio farmacêutico, cada um por seus próprios motivos. Annie está desiludida e sem rumo, obcecada por relacionamentos desfeitos com sua mãe e irmã; Owen, o quinto filho de ricos industriais de Nova York, lutou a vida toda com um diagnóstico contestado de esquizofrenia. Nenhuma de suas vidas deu certo, e a promessa de um novo e radical tipo de tratamento farmacêutico — uma sequência de pílulas que seu inventor, Dr. James K. Mantleray, afirma poder consertar qualquer coisa na mente, seja doença mental ou coração partido — os atrai, juntamente com outros dez estranhos, para as instalações da Neberdine Pharmaceutical and Biotech para um ensaio de três dias de drogas que, eles são assegurados, sem complicações ou efeitos colaterais, resolverá todos os seus problemas, permanentemente. As coisas não saem como planejado.