Long Way Up acompanha McGregor e seu amigo Charley Boorman enquanto eles viajam em Harley-Davidsons elétricas por 20.921 quilômetros pela América Central e do Sul. Sua jornada os leva de Ushuaia, na ponta da América do Sul, através de 13 países, incluindo Argentina, Chile, Bolívia, Peru e Equador.