Hitmen acompanha dois melhores amigos tentando se virar no mundo, contando apenas um com o outro. Eles também, por acaso, matam pessoas para viver. Tendo tropeçado em uma carreira como assassinos de aluguel, os desajustados Fran e Jamie não são seus matadores típicos. Trabalhando em sua van surrada, cada episódio segue a dupla azarada enquanto eles tentam realizar seu último serviço, inevitavelmente prejudicado pela incompetência, discussões e travessuras sem sentido. À medida que cada serviço dá errado, nossos (anti)heróis são lançados em uma bizarra aventura após a outra, cada uma repleta de personagens excêntricos e dilemas inesperados.