"Quem você vai chamar?" Houve uma calmaria na atividade fantasma em Nova York e os Caça-Fantasmas estão fora de negócio há muito tempo. Restam apenas Egon Spengler e seu parceiro fantasmagórico Slimer. Egon começou a dar um curso universitário sobre o paranormal quando fantasmas emergem do subsolo de Nova York. A tocha é, assim, passada para uma nova equipe de Caça-Fantasmas: Roland, Garrett, Eduardo e Kylie. Guiados por Egon e com equipamentos avançados, os Extreme Ghostbusters enfrentam fantasmas mais desagradáveis e cruéis. Esta série é muito vagamente baseada nas séries e filmes anteriores. Os únicos conceitos que permanecem os mesmos são Slimer, Egon e a Caça-Fantasmas.