E/R acompanha os acontecimentos cômicos e sérios na sala de emergência do fictício Hospital Clark Street em Chicago. O personagem principal é o Dr. Howard Sheinfeld, recém-divorciado e trabalhando no hospital para pagar a pensão alimentícia. Ele também tem um interesse romântico na Dra. Eve Sheridan, enquanto lida com o amor platônico da enfermeira Cory Smith.