Ambientada em uma Terra futura, Defiance apresenta aos jogadores e espectadores um mundo onde humanos e alienígenas convivem em um planeta devastado por décadas de guerra e transformado por máquinas alienígenas de terraformação. A série se concentra em Jeb Nolan, o guardião da lei em uma movimentada cidade fronteiriça em ascensão, que é um dos poucos oásis de civilidade e inclusão do novo mundo. Nolan é um ex-fuzileiro naval que lutou no conflito alienígena e sofreu a perda de sua esposa e filho na guerra. O trauma o transformou em um andarilho solitário nas terras selvagens deste mundo novo e perigoso.