Anne with an E é uma história de amadurecimento sobre uma excluída que, contra todas as probabilidades e inúmeros desafios, luta por amor e aceitação e pelo seu lugar no mundo. A série centra-se numa jovem órfã do final da década de 1890, que, após uma infância abusiva passada em orfanatos e lares de estranhos, é enviada por engano para viver com uma solteirona idosa e o seu irmão envelhecido. Com o tempo, Anne, de 13 anos, transformará as suas vidas e, eventualmente, a pequena cidade em que vivem com o seu espírito único, intelecto feroz e imaginação brilhante.