Alternando entre épocas, Alcatraz foca na prisão de Alcatraz, que foi fechada em 1963 devido às condições inseguras para seus prisioneiros e guardas. A premissa da série é que tanto os prisioneiros quanto os guardas desapareceram em 1963 e reapareceram abruptamente na São Francisco dos dias atuais, onde estão sendo rastreados por uma agência governamental.