Prawdziwi Pogromcy Duchów kontynuują tam, gdzie skończył się pierwszy film, z czwórką Pogromców stawiających czoła siłom nadprzyrodzonym. W pomaganiu Pogromcom Duchów weźmie udział ich sekretarka, Janine Melnitz, a (w końcu) także Louis Tully. Dołączy do nich również zielony duch, który został ujęty w hotelu Sedgewick w pierwszym filmie, znany jako Slimer.