Stworzony jako reboot serii Casshern, Casshern Sins opowiada historię świata, w którym roboty podporządkowały sobie ludzkość po uzyskaniu samoświadomości. Ich przywódca, Braiking Boss, rządził światem żelazną ręką. Pewnego dnia ludzie przyzywają tajemniczą dziewczynę o imieniu Luna, aby przyniosła zbawienie ludzkości. Obawiając się jej jako potencjalnego zagrożenia, Braiking Boss wysyła trzech swoich najpotężniejszych cyborgów, aby pozbyli się Luny: Cassherna, Dio i Ledę. Casshern, najsilniejszy wojownik, udaje się wytropić i zabić Lunę. Jednak to wywołuje katastrofalne wydarzenie, które rozpoczyna koniec świata. Setki lat później atmosfera świata jest wypełniona trucizną, a z powodu niemożności rozmnażania się większości pozostałych ludzi, a także ciągłego zagrożenia ze strony robotów, ludzkość jest na skraju wyginięcia. Robotom niewiele lepiej się wiedzie, bojąc się śmierci tak samo jak ludzie: trujące środowisko szybko powoduje rdzewienie i korozję ich mechanicznych ciał, zmuszając ich do ciągłej wymiany uszkodzonych części, jeśli w ogóle uda się znaleźć części zamienne w dobrym stanie. W tym nędznym czasie i miejscu, Casshern, który zniknął po zabójstwie Luny, powraca bez pamięci o tym, kim jest ani co zrobił. Wyruszając w podróż, aby odkryć prawdę o sobie, czy Casshern odkryje swój prawdziwy cel i przeznaczenie?