Strike Witches è ambientato in una versione alternativa del 1944, dove gli eventi della Seconda Guerra Mondiale sono molto diversi da quelli che conosciamo. Invasori alieni noti come Neuroi sono arrivati sulla Terra nel 1939. Questa non è la prima apparizione dei Neuroi, poiché sono comparsi a intervalli apparentemente casuali nel corso della storia umana. Mentre i Neuroi attaccano principalmente l'umanità usando aeromobili, la loro nave madre è in grado di produrre un miasma mortale, una sostanza chimica letalmente velenosa per gli esseri umani, costringendo le popolazioni delle aree colpite a fuggire dalle loro case. I Neuroi utilizzano quindi le aree avvelenate per saccheggiare le risorse naturali della Terra da usare contro l'umanità. Fortunatamente il miasma non può diffondersi sull'acqua, rendendo l'oceano la principale linea di difesa dell'umanità contro i Neuroi. Con gli umani normali incapaci di combattere nel miasma, le streghe sono diventate l'avanguardia della difesa militare contro i Neuroi. Ogni strega è in grado di dispiegare un campo difensivo attorno a sé che non solo blocca il miasma, ma le protegge anche dagli attacchi fisici. Utilizzando macchine montate sulle gambe chiamate Striker Units per volare in combattimento, le streghe usano le loro abilità magiche per brandire armi devastanti troppo grandi e ingombranti per una persona normale. La serie segue le battaglie combattute dalla 501ª Ala da Caccia Congiunta, che combatte in prima linea per difendere le Isole Britanniche dai Neuroi. L'umanità sarà in grado di riconquistare la Terra e riportare la pace nella propria casa? Scoprilo in Strike Witches!