Significant Other segue due vicine solitarie che intraprendono una relazione esitante e piena di ostacoli dopo che eventi drastici della vita le hanno unite. Mentre questa strana storia d'amore si dipana con arguzia e calore osservati con ironia, questi individui profondamente imperfetti – entrambi in un momento della loro vita in cui il cambiamento è difficile e raramente atteso – potrebbero influenzarsi a vicenda in meglio?