Lincoln Burrows è attualmente nel braccio della morte e programmato per morire tra pochi mesi per un omicidio che suo fratello minore Michael è convinto non abbia commesso. Senza altre opzioni e con il tempo che scorre, Michael prende misure drastiche per farsi incarcerare insieme a suo fratello nel Penitenziario di Fox River. Una volta dentro, Michael - un ingegnere strutturale con i progetti della prigione - inizia a mettere in atto un piano elaborato per liberare Lincoln e dimostrare la sua innocenza. Quando Michael arriva al Penitenziario di Fox River, incontra i detenuti che, senza saperlo, lo aiuteranno nei suoi piani di fuga: il suo compagno di cella, il romantico Sucre; la bella dottoressa della prigione, Dr. Sara Tancredi, che è anche la figlia del governatore; l'ex boss della mafia John Abruzzi; e il direttore Henry Pope. Nel frattempo, al di fuori delle mura del carcere, l'amica d'infanzia dei fratelli e l'amore perduto di Lincoln, l'avvocato Veronica Donovan, lavora all'interno della legge per liberarli; il figlio adolescente di Lincoln, LJ, potrebbe seguire un percorso simile a quello di suo padre condannato; e l'indagine dell'agente dei Servizi Segreti Paul Kellerman sul caso di Lincoln dimostra che potrebbe esserci una cospirazione nazionale.