Basato sull'amata serie di fumetti cult con lo stesso nome, Preacher è un dramma soprannaturale, contorto e oscuramente comico che segue un predicatore del Texas occidentale di nome Jesse Custer, abitato da un'entità misteriosa che gli conferisce un potere altamente insolito. Jesse, la sua ex fidanzata tosta Tulip e un vagabondo irlandese di nome Cassidy si uniscono, e quando lo fanno, vengono catapultati in un mondo folle popolato da una schiera di personaggi provenienti dal Paradiso, dall'Inferno e da ogni luogo intermedio.